Cowboys & Aliens lấy bối cảnh tại bang Arizona vào thế kỷ 19, xoay quanh cuộc hợp tác bất đắc dĩ giữa những chàng cao bồi và bộ tộc người da đỏ bản địa. Khi một thế lực ngoài hành tinh bất ngờ xâm lược Trái Đất, các phe phái vốn đối đầu buộc phải gạt bỏ mâu thuẫn để cùng nhau chiến đấu, bảo vệ vùng đất và sự sống trước mối đe dọa chưa từng có.